Psidium guajava L. leaves

Hojas de Psidium guajava L

Rafael Rodríguez Amado; Ariadna Lafourcade Prada; Liana Pérez Rondón
Departamento de Farmacia. Universidad de Oriente. Cuba.
 
 

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RESUMEN
Introducción: la especie Psidium guajava L., se utiliza tradicionalmente como antidiarreico. Los pacientes rechazan la tintura 20% en las diarreas por su sabor desagradable.
Objetivo: evaluar el estado del arte en la utilidad de los extractos de las hojas de esta especie.
Métodos: se realizó una extensa revisión en bases de datos internacionales. Se revisaron las bases HighWire, DOAJ, EBSCO, Scielo, Scopus, Chemical abstract, Medline, PudMed, Pharmaceutical Abstract entre los años 1753 y 2012.
Resultados: se reporta la composición química y existen ensayos preclínicos y clínicos que confirman actividad antidiarreica. No se reportan efectos tóxicos. Existen pocas formas farmacéuticas para esta especie. Conclusiones: las hojas de guayaba son inocuas. Hay que realizar más estudios para garantizar la eficacia. Se deben preparar otras variantes terapéuticas para su uso como antidiarreico.
Palabras clave: Psidiun guajava, guayaba, antidiarreico, guayaba preparaciones.

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ABSTRACT
Introduction: the s Psidium guajava L. species (guava), is used traditionally as antidiarrheal. The patients reject the 20 % tincture because of its unpleasant flavor.
Objective: to evaluate the state of the art in the usefulness of the guava leaf extracts.
Methods: an extensive review of the national and international databases such as HighWire, DOAJ, EBSCO, Scielo, Scopus, Chemical abstract, Medline, PudMed Pharmaceutical Abstract from 1753 to 2012.
Results: the chemical composition of the guava leaves was reported. There are preclinical and clinical assays that confirm their antidiarrheal effect. No toxic effects were reported. The pharmaceutical forms of this species are limited.
Conclusions: the leaves of this plant are innocuous. It is necessary to conduct more studies to guarantee the effectiveness of this species. Other therapeutic variants of this species should be prepared to use them as antidiarrheal agents.

Keywords: Psidiun guajava, guava, antidiarrheal, guava preparations.

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INTRODUCCIÓN
La especie Psidium guajava L., conocida popularmente como guayaba, familia Myrtaceae, se ha utilizado tradicionalmente como antidiarreico y para los cólicos intestinales.^1,2,3,4 A pesar de ser una planta reconocida por las Autoridades Regulatorias de Cuba, no son muchos los estudios que se le han realizado para evaluar las actividades que le confiere el uso etnobotánico.
Los pacientes rechazan el consumo de la tintura en las diarreas por su sabor desagradable. Teniendo en cuenta esto y por la necesidad de formular una variante terapéutica, para mejorar la aceptabilidad de los pacientes, en este trabajo se realizó una revisión de la bibliografía, para conocer el estado del arte en relación con la utilidad, la composición, estudios preclínicos, clínicos, así como las formas farmacéuticas reportadas para las hojas de esta especie.
 
MÉTODOS
Se realizó una búsqueda de información en la literatura disponible acerca del uso etnobotánico, la utilidad, la composición química, estudios preclínicos, clínicos, así como de las formas farmacéuticas reportadas, solamente, para las hojas de esta planta. Se hizo la búsqueda en idioma español e inglés, utilizando las palabras claves guayaba, Psidiun guajava, toxicología, farmacología, ensayos clínicos y formas farmacéuticas y las combinaciones lógicas entre estas. Se revisaron las bases HighWire, DOAJ, EBSCO, Scielo, Scopus, Chemical abstract, Medline, PudMed, Pharmaceutical Abstract entre los años 1753 y 2012.
 
RESULTADOS

Uso etnobotánico
El uso etnobotánico de esta planta es amplio. Por su astringencia, las hojas se utilizan en enfermedades de la piel, en diarreas y para otras dolencias de estómago. Se ha utilizado como hemostática y antiséptica.¹ Otros reportes indican acción antimicrobiana, cicatrizante, hipoglicémica y espasmolítica.^5,6 Se reporta también actividad antioxidante, hepatoptotectora, antialérgica, genotóxica citotóxica, cardiotónica, antiinflamatoria y anticatarral y otras.⁷
Estudio farmacognóstico
La droga cruda recolectada en tres regiones de Cuba fue estudiada. Se evaluaron las condiciones de secado y almacenamiento. Se concluyó que la droga seca almacenada en bolsas de polietileno, mantiene la estabilidad hasta 6 meses.^8,9 Se encontró diferencia en la composición de los extractos de cada región.⁶ Se validaron métodos analíticos (UV-V), para cuantificar taninos y flavonoides en las hojas de Psidium guajava, L.^{7, 10} Se han informado la estandarización de la droga, para su inclusión en una farmacopea.¹¹
Composición química
Las hojas de esta planta contienen taninos y fenoles, flavonoides y triterpenos y esteroides, así como de saponinas y compuestos aminados. ^7,12 Se ha reportado un aceite esencial y otras sustancias volátiles.¹³ Contiene, además, ácido guajanoico, ß-sitosterol, uvaol, ácido oleanólico y ácido ursólico; ácido 2-á-hidroxiursólico, morin-3-O-á-L-arabopiranosido, hiperina, miricetina-3-O-â-D-glucosido, quercetin-3-O-ß-D-glucuronopiranosido, 1-O-galoil-â-D-glucosa.¹³ Se ha informado la presencia de ácido ascórbico y de otros flavonoides así como azúcares reductores y alcaloides. ¹⁴ Se ha aislado una nueva benzofenona y un flavonol de naturaleza galoil-glicósido, conjuntamente con 5 nuevos quercetin-glicósidos.¹⁵ Se ha informado el aislamiento de nuevos flavonoides¹⁶ y de 4 nuevos triterpenos.¹⁷
Efecto anticatarral
El extracto acuoso de las hojas de guayaba, disminuye la tos y tiene efecto anticatarral en ratas y coballos, en dosis de 2 a 5 g/kg respectivamente y posee una DL50 mayor de 5g/kg.¹⁸
Efecto antiinflamatorio y analgésico
El extracto acuoso de las hojas, en dosis de 50-800 mg/kg, vía intraperitoneal, produce un efecto antiinflamatorio en ratas Wistar y analgésico en ratones Balb/c; (ambos efectos son dosis dependiente).¹⁹ Se reporta actividad antiinflamatoria, en el modelo de inflamación aguda inducido por carragenina en ratas Wistar.²⁰
Efecto hipoglucemiante e hipotensor
El extracto acuoso de las hojas en dosis de 50-800 mg/kg, vía peroral, en ratas y ratones tiene efecto hipoglucemiante e hipotensor.²¹ El extracto etanólico produce efecto anti-heperglucemiante, frente a un modelo de diabetes tipo-2 en ratas Sprague Dawley.²² El extracto acuoso inhibe la enzima alfa-glucosidasa in vitro, reduciendo la elevación postpandrial de glucosa en sangre y mejora la hiperglicemia en modelos de ratones.²³ Los extractos de las hojas inhiben la glicación de proteínas en pacientes diabéticos²⁴ además de un efecto hipoglucemiante en diabetes tipo 2, en ratones, en dosis de 10mg/kg, por un mecanismo de inhibición de la proteína tirosin- fosfatasa 1B.²⁵
Efecto genotóxico y mutagénico
Se ha evaluado en varios modelos la actividad genotóxica de extractos de las hojas de guayaba. No se observó actividad genotóxica.^26,27 Se estudió el efecto mutagénico en dos modelos experimentales diferentes, en ambos el efecto mutagénico estuvo ausente.²⁸ Estos resultados avalan la inocuidad de esta planta, ampliamente utilizada en la medicina tradicional.
Toxicología aguda oral
Se evaluó la toxicidad aguda de extractos de las hojas por el método de la dosis letal media y por método de las clases de toxicidad aguda. Se ha declarado, en ambos estudios ausencia de toxicidad, en la dosis límite de 2000 mg/kg.^27,29 La DL₅₀ es mayor de 5g/kg en roedores.¹⁸
Actividad antibacteriana
Se ha reportado actividad antibacteriana de amplio espectro para el extracto de las hojas² Comparando los extractos acuosos, alcohólicos y cetónicos de las hojas, frente a veinte cepas de bacterias de interés clínico. El extracto acuoso mostró actividad en el 35% de los casos, el alcohólico en un 65% y el cetónico en el 100% de los casos. ^{30, 31}
Actividad citotóxica
Se reporta que el extracto acuoso no es citotóxico, el cetónico posee citotoxicidad baja (5.4%) y el alcohólico una citotoxicidad media (43.8%).³² Otro informe reporta que el extracto acuoso posee efecto citotóxico, in vitro, a corto plazo³³ y que presenta actividad anti-proliferativa.³⁴ Se ha planteado que este extracto, interfiere en la cascada de señalización múltiple vinculada con la tumorogénesis.³⁵
Efecto antioxidante
Se reportó efecto antioxidante in vitro de las hojas. En mayo y agosto el efecto es mayor que en octubre y diciembre.³⁶ Otros autores reportan actividad antioxidante in vitro e in vivo.^{37, 38} Resulta vital un estudio dinámico de la acumulación de metabolito, para seleccionar la época de colecta del material vegetal.
Actividad hepatoprotectora
En 2011 se reportó efecto hepatoprotector de los extractos acuosos de las hojas de guayaba, frente a un modelo de intoxicación con CCl4, en dosis de 200mg/kg, en ratas Sprague Dawley.³⁹
Actividad antidiarreica
Se señala que la sustancia activa del extracto de hojas es la quercetina.^40,41,42 Se ha verificado el efecto espasmolítico que produce.^43,44 Se ha reportado un efecto dosis dependiente en dosis de 50 a 400 mg/kg (oral) con una disminución de la motilidad intestinal y retardo en el vaciado gástrico.⁴⁵ El extracto acuoso de las hojas, disminuye la producción de toxinas lábiles de E. coli y del cólera.⁴⁶ Un ensayo clínico realizado concluyó que la tintura al 20% de hoja de Psidium guajava tiene efecto antidiarreico importante.⁴⁷ En otro, que evaluó el polvo de las hojas secas, también se comprobó este efecto.⁴⁸
Otros efectos reportados
El extracto acuoso de las hojas en dosis de 400 mg/dL, tiene efecto estabilizador de la membrana eritrocítica in vitro.⁴⁹ Se reporta, además, que mejora los niveles de triglicéridos y colesterol en modelos de ratones en tejido hepático, mejorando el balance del perfil lipídico.²³
Formas farmacéuticas reportadas
En la literatura solo se reportan como formas farmacéuticas de las hojas, la tintura 20%, el polvo y el talco de guayaba.⁵⁰ Se reportó una suspensión oral utilizando polvo de las hojas secas.⁹ Se ha reportado una formulación de cápsulas duras de 500mg, a partir del polvo de las hojas secas.⁵¹⁵¹
 
CONCLUSIONES
En esta revisión se pudo constatar que existen estudios que avalan la inocuidad de las hojas de esta planta. Que se deben realizar otros estudios preclínicos, clínicos y tecnológicos para garantizar seguridad y eficacia en sus usos. Que necesario el desarrollo de formas farmacéuticas (preferiblemente sólidas) para garantizar una mejor aceptabilidad por los pacientes.
 
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Recibido: 3 de agosto de 2012.
Aprobado: 13 de septiembre de 2012.
 
 
Jesús Rafael Rodríguez Amado

Departamento de Farmacia. Universidad de Oriente. Patricio Lumumba S/N. Santiago de Cuba. E-mail. jimmy@cnt.uo.edu.cu

Effectiveness of a Human Placental Extract with Calcium (Melagenina Plus) for the treatment of Vitiligo

Efectividad de un extracto de placenta humana con Calcio (Melagenina Plus) en el tratamiento del Vitiligo

Dr. Carlos Manuel Miyares Cao^I; MSc.Ileana Hollands Barca^II; Dr. Ernesto Miyares Díaz^III; Dr. Ernesto Miyares Díaz^IV; Dr. Abel Pernas González^V

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RESUMEN

Introducción: Extractos alcohólicos de placenta humana han demostrado que poseen acción sobre la melanogénesis y sobre la proliferación de los melanocitos. Tales extractos producen un incremento en la densidad de los melanocitos así como de los gránulos de melanina cuando son aplicados tópicamente sobre las orejas y colas de ratones negros. Objetivo: Evaluar la acción de un extracto alcohólico de placenta humana con calcio (Melagenina Plus) en el tratamiento del Vitiligo, por ser esta una enfermedad en la que se pierden los melanocitos y por ende el pigmento melánico. Material y Método: Se realizó un estudio retrospectivo con 300 pacientes de vitiligo cubanos que fueron seleccionados por haber realizado de forma correcta la aplicación del extracto alcohólico de placenta humana con calcio sobre sus áreas despigmentadas. La selección se realizó con pacientes que se incorporaron al tratamiento con Melagenina Plus en los Servicios Clínicos del Centro de Histoterapia Placentaria entre los años 1998 hasta el 2003. Resultados: Al final del estudio 231 pacientes mostraron repigmentación completa o notable, 28 repigmentación parcial, 24 ninguna repigmentación y 17 nuevas lesiones. Conclusiones: Nuestros resultados demuestran que el extracto alcohólico de placenta con adición de calcio puede ser un eficaz e inocuo tratamiento del Vitiligo.

Palabras clave: Terapéutica, Vitiligo, Placenta.

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ABSTRACT

Introduction: Human placental alcohol extract have been successfully used on melanogenesis and melanocyte proliferation. Such extracts cause an increase in the number of melanocytes and melanin granules when applied topically on the ears and tails of black mice. Objectives: Assessment of the effectiveness of a human placental alcohol extract with calcium (Melagenina Plus) for the treatment of vitiligo, since this disease is characterized by melanocyte loss and consequently of melanine pigment. Material and methods: A retrospective study was carried out with 300 cuban vitiligo patients which were chosen because of their correct application on their depigmented areas of the human placental alcohol extract with calcium. Patients selection was made among those involved in the treatment with Melagenina Plus from the Clinical Service of the Placental Histotherapy Center since 1998 to 2003. Results: At the end of the study, 231 patients showed total or marked repigmentation, 28 moderate repigmentation, 24 no repigmentation and 17 new lesions. Conclusions: Results demonstrate that placental alcohol extracts with calcium added can be very effective and innocuous for the vitiligo treatment.

Key words: treatment, vitiligo, placental.

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INTRODUCCIÓN

El Vitiligo es una enfermedad en la cual se pierde progresivamente el color de la piel, afecta entre 0,1-4 % de la población mundial y se caracteriza por la aparición de manchas blancas en diversas partes del cuerpo, que pueden permanecer estacionarias durante años o extenderse rápidamente por el mismo hasta despigmentarlo totalmente.^1,2,3

En su causa se discute la influencia de factores neurogénicos, auto-inmunes o auto-citotóxicos que destruyen selectivamente a los Melanocitos.^4,5,6

Para su tratamiento se han utilizado psoralenos, radiaciones ultravioleta tipo A sola o acompañada de psoralenos (PUVA),^7,8,9 Khellin,¹⁰ corticoides,^11,12,13 inmunomoduladores¹⁴ y un extracto de placenta humana denominado Melagenina,^15,16,17,18 entre otros.

Miyares y cols.¹⁹ en Cuba, demostraron que extractos alcohólicos de placenta humana al 50% poseen una acción terapéutica positiva en el tratamiento del vitiligo por contener una alfa lipoproteína de bajo peso molecular que estimula la reproducción de los melanocitos y la síntesis melánica.

Miyares y cols.²⁰ confirmaron que la adición de calcio a los extractos alcohólicos de placenta humana potencializan su efecto melanogénico ya que según Wade y colaboradores²¹ los iones calcio sensibilizan los receptores farmacológicos de la pigmentación presentes en la membrana de los melanocitos.

Este nuevo producto, que se denominó Melagenina Plus, también fue registrado y patentado y se distrubuyó a los pacientes por prescripción facultativa en las farmacias de la isla así como en la de nuestro centro.

El objetivo del presente trabajo es exponer los resultados de repigmentación obtenidos en 300 pacientes cubanos enfermos de Vitiligo atendidos en el Servicio Clínico Nacional del Centro de Histoterapia Placentaria de Ciudad de La Habana-Cuba utilizando exclusivamente como tratamiento Melagenina Plus, así como analizar estadísticamente como influyen factores tales como la edad, el sexo, tiempo de evolución de la enfermedad, etc, en la respuesta al tratamiento.

MATERIAL Y MÉTODO

Se seleccionaron 300 pacientes de vitiligo cubanos atendidos por primera vez en el Servicio Clínico Nacional del Centro de Histoterapia Placentaria de La Habana-Cuba los cuales fueron incorporándose al tratamiento durante los años 1998 hasta el 2003 y que resultaron seleccionados por respetar las siguientes condiciones:

• Cumplir disciplinadamente con el método de aplicación del producto al menos durante un año consecutivo.
• Aceptar voluntariamente y por escrito su participación en el tratamiento.
• Permitir realizarles biopsias de la lesiones para confirmar el efecto, así como fotografiar las zonas del cuerpo afectadas antes y después del tratamiento.
• Residir cerca del Centro facilitándole esto su asistencia periódica al mismo para cumplimentar su programa de reconsulta, o que el personal médico del Centro pudiera visitarlos en su propia casa si faltaban a algunas de las reconsultas programadas para así confirmar que cumplieran con el tiempo de tratamiento.
• No haber utilizado ningún tratamiento para el vitiligo 3 meses antes de comenzar con el nuevo fármaco, ni durante el uso del mismo.
• No padecer otra enfermedad excepto el vitiligo.

Todos los pacientes contaron con una Historia Clínica en la cual se hicieron constar los siguientes datos: edad, sexo, tiempo de evolución de la enfermedad, por ciento de área corporal despigmentada, tiempo de tratamiento y antecedentes familiares de vitiligo.

La Melagenina Plus utilizada en el tratamiento fue elaborada por la Planta del Centro de Histoterapia Placentaria de la Habana. Cuba, en la misma se utilizaron placentas humanas colectadas en 33 servicios materno-infantil del país.

Las placentas son colectadas en condiciones de esterilidad en los salones de parto colocándolas en el interior de bolsas plásticas las cuales se almacenan a temperatura de - 18 ± 2 ºC . Posteriormente las placentas son trasladadas en camiones refrigerados hacia la planta del Centro de Histoterapia Placentaria de la Habana-Cuba, donde se despista la presencia de agentes infecciosos tales como el VIH, Hepatitis B y C, Citomegalovirus y Sífilis siguiendo los procedimientos establecidos por el Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos, los cuales están regulados por el Ministerio de Salud Pública de Cuba.

El método de tratamiento fue el siguiente: el producto se aplicó de forma tópica con los dedos frotándolo ligeramente sobre las áreas de piel despigmentadas, cada 24 horas exactas. Se les indicó además no usar ninguna protección solar del tipo química sino artículos como: sombrero, espejuelos y sombrilla, durante el tratamiento.

La dosis a utilizar se determinó en relación con el porcentaje de despigmentación corporal oscilando de un frasco cada seis meses hasta un frasco por semana.

Para valorar el porcentaje de superficie corporal despigmentada se utilizó un método basado en la regla de los 9.

Todos los pacientes fueron citados a consulta cada seis meses con la finalidad de valorar los efectos del tratamiento, sus posibles reacciones adversas y reponerles las cantidades del medicamento necesarias para los siguientes seis meses.

Las respuestas obtenidas se valoraron de acuerdo con el siguiente criterio:

Repigmentación total: Eliminación de todas las áreas despigmentadas.

Repigmentación notable: Repigmentación del 75-99% del cuerpo.

Repigmentación parcial:Repigmentación inferior al 75 % del cuerpo.

Igual: Sin efecto

Nuevas lesiones: Incremento del número o amplitud de las lesiones

Para valorar la significación de la asociación entre variables tales como: edad, sexo, tiempo de evolución de la enfermedad, por ciento de área corporal despigmentada, tiempo de tratamiento, antecedentes familiares de vitiligo y la respuesta al tratamiento, se utilizó la prueba X2 de independencia.

En el caso de la variable área corporal despigmentada se utilizó la prueba T para muestras relacionadas, al ser esta variable cuantitativa y ser medida en dos ocasiones (antes y después del tratamiento).

Para el procesamiento de los datos se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 11.5.

RESULTADOS

Los datos generales de los pacientes seleccionados según condiciones antes mencionadas resultaron ser los siguientes:

Total de pacientes n= 300

Edad

Menores de 15 años: 154

Mayores de 15 años: 146

Sexo

Femenino: 186

Masculino: 114

Tiempo de evolución de la enfermedad

Hasta un año: 170

Más de un año: 130

Área corporal despigmentada

Hasta un 40%: 285

Más del 40%: 15

Tiempo de tratamiento

Hasta un año: 168

Más de un año: 132

Antecedentes familiares de Vitiligo

Si: 63

No: 237

Al concluir el estudio los casos que participaron en la investigación se obtuvieron los siguientes resultados.

Las tablas 2, 3 y 4 nos permiten observar las respuestas obtenidas con el tratamiento de Melagenina Plus en relación con factores tales como: edad del paciente, tiempo de evolución de la enfermedad y tiempo de tratamiento con el producto.

Se obtuvo una diferencia altamente significativa entre los pacientes menores de 15 años y los mayores de 15 a favor de los menores (tabla 2).

Se obtuvo una diferencia altamente significativa a favor de los pacientes con menos de un año de evolución de la enfermedad (tabla 3).

Se obtuvo una diferencia significativa a favor de los que permanecieron mayor tiempo en tratamiento (tabla 4).

Las tablas 5 y 6 nos reflejan los resultados de la prueba T aplicada a los valores de despigmentación antes y después del tratamiento.

Estos resultados nos demuestran que hubo una diferencia significativa entre los porcentajes de despigmentación obtenidos antes y después del tratamiento

No se observaron efectos adversos ni locales ni sistémicos en ninguno de los pacientes sometidos al tratamiento.

En las fotos que acompañan al trabajo se muestran los efectos repigmentantes total, notable y parcial producidos por el tratamiento Figuras (1-9).

Los estudios histológicos demostraron la reaparición de los melanocitos en las zonas inicialmente acrómicas.

DISCUSIÓN

El empleo exitoso en el tratamiento del Vitiligo de un extracto alcohólico de placenta humana al 50% (Melagenina) fue reportado por primera vez en Cuba por Miyares y colaboradores. en 1976,^22,23, el método resultaba engorroso porque el producto debía aplicarse 3 veces al día cada 8 horas y además exponerse en una ocasión diaria a la radiación solar o infrarroja durante 15 minutos, ya que ambas radiaciones incrementan la acción melanogénica del principio activo.

Investigaciones posteriores realizadas por Miyares y colaboradores²⁰ lograron disminuir a una sola vez al día la aplicación del nuevo fármaco evitando además la exposición a las radiaciones. Una vez concluidos los estudios preclínicos y clínicos el producto fue registrado y patentado por el Ministerio de Salud Pública de Cuba recibiendo el nombre de Melagenina Plus, el cual no es más que la propia Melagenina con adición de Calcio (1 mg /ml).

La evaluación de la efectividad terapéutica de la Melagenina Plus en este estudio fue de 86 %, tomándose en consideración tanto los pacientes repigmentados totalmente como los que obtuvieron repigmentación notable o parcial (tabla 1). Figuras (1-9).

Analizando los resultados obtenidos con la Melagenina Plus respecto a diversos factores, podemos decir que se puso en evidencia que los pacientes más jóvenes tienen una mejor respuesta (tabla 2). Sucediendo lo mismo con los que tenían un menor tiempo de evolución de la enfermedad (tabla 3).

El mayor tiempo de tratamiento se asoció a la obtención de una mejor respuesta al mismo (tabla 4).

El sexo, el área corporal despigmentada y la existencia de familiares con Vitiligo no parecen influir en la respuesta al tratamiento con Melagenina Plus puesto que los estudios estadísticos realizados con estas variables no arrojaron diferencia significativa alguna.

En nuestro estudio existen evidencias suficientes para plantear asociación entre la edad, el tiempo de la evolución de la enfermedad y el tiempo de tratamiento con relación a la respuesta al tratamiento, a un 95 % de confiabilidad, basándonos en los resultados de la prueba X2 de independencia. Además, se puede concluir que el efecto del tratamiento está asociado de manera significativa con la disminución observada en el área corporal despigmentada al resultar significativa la prueba T aplicada (p=0,00) (Tablas 5 y 6).

CONCLUSIONES

El extracto alcohólico de placenta con adición de calcio puede ser un eficaz e inocuo tratamiento del Vitiligo.

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Aprobado: 1 de junio de 2009

Dr. Carlos Manuel Miyares Cao. Centro de Histoterapia Placentaria. Calle 18 No. 4302 e/ 43 y 47 Miramar, Playa. La Habana, Cuba. Teléfono: (537) 204 2524, (537) 204 7451/52 . Fax: (537) 204 1757